Mùa xuân năm 1571, Trịnh Tùng được nhận phong Thái úy Trường quốc công, nắm giữ binh quyền nam triều. Bấy giờ Thái phó Đoan Vũ hầu Lê Cập Đệ có ý khác, mưu giết Tả tướng để đoạt quyền. Có lần Cập Đệ rủ Tả tướng ra sông để tìm cách giết, nhưng việc không thành. Trịnh Tùng biết Cập Đệ có ý chống lại mình, nhưng bề ngoài vẫn đối xử tử tế. Ngày 25 tháng 12 năm 1572, nhân lúc Cập Đệ tới chỗ mình, Tùng bí mật sai đao phủ phục sẵn, đến đó thì xông ra giết chết; phao là Cập Đệ mưu phản, nên nhà vua sai giết đi.[12][13]

Bọn Cảnh Hấp, Đình Ngạn nói với vua về việc chuyên quyền của Tùng. Nhà vua có ý nghi ngờ, đương đêm đem bốn hoàng tử Bách, Lựu, Ngạnh, Tùng chạy về Nghệ An. Trịnh Tùng bàn với các tướng rằng:[12]

Nay vua nghe lời gièm của kẻ tiểu nhân, phút chốc khinh suất đem ngôi báu xuôi giạt ra ngoài. Thiên hạ không thể một ngày không có vua, bọn ta và quân lính sẽ lập công danh với ai được? Chi bằng trước hết hãy tìm hoàng tử lập lên để yên lòng người, rồi sau sẽ đem quân đi đón vua cũng chưa muộn.

Trịnh Tùng bèn cho người đón hoàng tử thứ 5 là Lê Duy Đàm đang ở xã Quảng Thi, huyện Thụy Nguyên về tôn làm vua, tức là Lê Thế Tông. Trịnh Tùng lại sai Nguyễn Hữu Liêu ra Nghệ An đón Anh Tông. Anh Tông lánh ra ruộng mía, nhưng cũng bị bắt được, đưa về Thanh Hoa. Ngày 23 tháng 2 năm 1573, Tống Đức Vị ngầm giết vua ở huyện Lôi Dương rồi phao tin rằng vua thắt cổ chết.[14][15][16][17] Trịnh Tùng tự phong thêm cho mình làm Đô tướng tiết chế các doanh quân thủy quân bộ ở các xứ kiêm giữ việc quân việc nước quan trọng. Phàm các sự vụ cơ mật quốc gia đều tự Trịnh Tùng quyết định cả. Trịnh Tùng lại dùng Vũ Công Kỷ làm hữu tướng, bọn Hoàng Đình Ái, Vũ Sư Thước và Nguyễn Hữu Liêu làm thái phó, và phong tước quận công cho bọn Trịnh Đỗ, Phạm Văn Khoái và Hà Thọ Lộc.